摘要
2022年5月30日， DIA中国统计论坛第十三期-真实世界实验 X 上市后确认性试验顺利召开。本次讲座特邀DIA中国顾问委员会成员，清华大学医学院临床试验中心执行主任陈晓媛博士担任主持，特邀百济统计执行总监廖珊妹博士主讲。本次论坛主要从法规要求、假想案例、以及试验设计中的统计要点等多方面阐述如何更科学合理的利用真实世界研究的方式满足上市后确证性试验的要求。并基于假想案例，与常规临床试验设计相比，真实世界研究在科学性、操作性、时限、经费等多方面的优劣。
真实世界试验 X 上市后确证性试验（PMC）
近几年来，真实世界试验越来越被各国监管机构重视相关讨论也日益增多。CDE发布了很多的相关指南等，对于真实世界证据应用场景，有很多不同方面，比如流行病学特征和病因研究，预后，医疗政策和卫生经济等，主要和上市后确证性试验相关的交叉范围是实际疗效和比较疗效效果（新药上市晚期）。
上市后确证性试验（PMC：Post Marketing Confirmatory），FDA的定义是 To demonstrate clinical benefit for drugs approved under the accelerated approval,主要是指上市后在更多的人群中更长时间内观测到跟真实的临床终点更接近的一个真实世界证据。
基于真实世界研究的确证性试验的试验设计流程主要为：
CDE对于境外已上市境内未上市化学药品申请，有以下几个关键考虑点：在中国的临床需求，安全性有效性的证据以及数据的质量和丰富性，是否有PK/PD的种族差异。
对于境外已上市境内未上市化学药品申请，海外已经有安全性疗效性数据的药物，对于不同的数据情况，可以CDE关于临床试验的要求参考不同的研发策略：
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如果疗效、安全信息、种族差异数据充分，同时已有中国人群数据或没有中国人数据但属于缺乏有效治疗的急急疾病、罕见病等，可以考虑申请豁免试验。
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如果疗效安全信息足够，种族差异数据缺失，可以考虑海外桥接试验。
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如果疗效或安全信息缺失，则要严谨开发，并以找新药进行探索和确证性试验。
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如果疗效不足或者安全性差，则不建议在中国开展研发试验。
基于RWS的PMC的试验设计主要有一下几个特殊考量点：
终点选择：比率类vs 生存率
比率类变量作为终点,比如PFS, OS, ORR 等，FDA/EMA接受真实世界数据支持注册的一些成功案例里，还是比较偏向于比率类变量作为终点。FDA研究了真实世界的缓解率和在RECIST定义下的缓解率还是存在着一些差距（如下图）。如果选用比率类变量作为主要终点的话，需要理解两者之间的差异来源，从差异上看CSR里的缓解率是否可以转化为真实世界试验的缓解率。
生存变量为终点试验的设计考虑点
终点在真实世界内是否可测？是否可以使用替代终点替代生存变量？
如果不可以，需要考虑药物使用时间是否变短？使用时间变短可能带来两个问题，第一个是疗效下降，另一个是脱落率变高。下图从弱到强展示了不同的药物使用时间变短的不同影响。
此外，在真实世界里，肿瘤评价间隔变宽，生存终点可能会收到影响，因此疗效对间隔的敏感度是很重要的。所以真实世界研究设计前，可以从临床试验数据里模拟，掩盖掉一些评估，再估计真实世界状态下面终点的表现。
还有一个就是非随机对照试验的基线不均，可能导致样本量的折损。例如在Selinexor例子里，FHAD作为外部对照组，STORM是单臂试验，比较两组的OS，会发现STORM的前两个月的生存率明显高于FHAD，因此在临床试验对比外部对照时，需要更仔细观察一下临床数据里对于前期的药物使用和末端定义是否可以和真实世界试验桥接。
人群选取，在临床实验中，关于人群的选取是有很多条件的，但是在真世界里很多条件可能不能够被重复，比如在STORM里很多试验数据在FHAD里是很难取得的。另一方面，对于病人的前期用药情况，可能在真实世界里用药的记录方式不同，产生的定义的的分类不同，比如在STORM里人群定义为Penta-exposed and triple-class refractory, 但在FHAD里只有Penta-exposed一个分组。
样本量计算及分析
真实世界里由于非随机对照试验会造成基线不均，可能会造成样本量的折损。CDE在《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》附件提到了两种主要的基线调整方法，传统多变量回归（参数g-formula）和倾向性评分(逆概率加权)。这两种主要基线调整方法的根本不同之一是模型假设不同，传统多变量回归模型的假设是根据终点相对于混杂因素和治疗统计提供无偏估计，倾向性评分是基于治疗相对于混杂因素的统计模型提供无偏估计。可以根据不同的实验选择不同的基线调整方法，比如在结局事件相对罕见情况下（如少于协变量个数的8倍或10倍），倾向性评分方法由于传统logistic回归方法；但对于罕见处理（或暴露）和常见结局的情况，传统logisitic回归方法通常优于倾向性评分方法。
基线调整的统计方法-加强逆概率加权，相对于假设的要求会变低因为其模型假设为终点关于混杂因素和治疗统计提供无偏估计或者治疗关于混杂因素的统计模型提供无偏估计。因此无论在混杂因素和终点相关性高低，样本量大小，或者混杂因素/治疗与终点间关系为线性或非线性的情况下，加权逆概率加权可以提供较好的无偏估计且变异度小。
倾向性评分模型对于基线的调整
基线的类型主要分为三种，作用有疾病的prognostic factor, 与治疗和结局都相关的confounder，但是治疗本身不影响结局, 作用与结果的effect modifier。虽然可以大概分为三类，但是彼此之间可能有相互，所以在应用过程中可能很难分清楚。基线调整时应该包括：confounders可以降低或减少未随机带来的偏差，保证因果分析里的可交换性的假设, prognostic factors可以更精确的估计疗效，不应该包括于仅治疗相关的一些变量，不能基于现有的数据决定变量类型。
之前提到的基线调整方法都是基于可以观测到的混杂因素，对于无法观测到的混杂因素的分析，可以借助其他文献观测到的混杂因素，借鉴其他因素对试验结果的影响程度，测试一下如果加入了未被观测到的混杂因素是否会对试验结果产生影响。
总结下来，真实世界试验设计步骤大概分为以下三个阶段：
第0阶段：衡量主要疗效终点在所用真实世界数据源内的可复制性
第1阶段：促进理解试验药物在中国大陆患者种获益/风险特征
第2阶段：评价试验药物和对照药物在目标患者中的有效性/效力
临床试验RCT和真实世界试验相比较各有千秋，从科学性实操性，真实世界试验可以更好了解治疗手段和因素对安全性有效性的影响。时限经费而言，真实世界试验在前期有回顾性数据，时间上相比临床试验会更容易一些而且花费也会更少一些。但是从结果角度来看，临床试验会更简单和直接，数据也会更干净。
不同的RWS设计有不同的考量，比如选择retrospective还是prospective 研究，选择有控制组或者没有控制组的设计等，可以从入组，经费，时限或者其他等等方面综合考量选择合适的试验设计。
最后，基于真实世界研究的确证性试验的试验设计流程主要为：
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