DIA 2024肿瘤研发创新年度热点盘点讨论丨ODAC案例解析2：MRD作为多发性骨髓瘤加速批准的替代终点的使用

案例二重点围绕微小残留病（MRD）作为多发性骨髓瘤加速批准的替代终点进行了深入的探讨。会议讨论的范围涵盖了MRD的相关性、应用场景，以及在不同人群中的适用性等问题。

本案例由上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授主持，强生创新制药中国血液肿瘤疾病领域临床开发负责人杨帆博士作为引导发言嘉宾，讨论嘉宾包括同济大学附属上海市第四人民医院血液科主任傅卫军教授、清华大学医学院临床试验中心执行主任 清华长庚临床试验机构办公室主任陈晓媛博士、辉瑞（中国）研发转化医学和伴随诊断负责人苏欣莹博士，以及恒瑞医药生物计量部生物统计助理总监沈煜。

强生创新制药中国血液肿瘤疾病领域临床开发负责人杨帆博士介绍了MRD在多发性骨髓瘤领域的应用及其作为预测临床获益的早期终点的潜力。杨帆博士在引导发言中指出，多发性骨髓瘤是第二常见的血液肿瘤，2022年中国新发病例超过三万例，现存患者超八万，发病率和死亡率均令人担忧。多发性骨髓瘤细胞位于骨髓中，能够分泌M蛋白，导致多个靶器官的损伤。患者在诊断后通常经历一线治疗，随后可能复发进入二线治疗，面对高达15%至35%的治疗中断率，提示有效的治疗通常发生在一线。

关于新药物开发，杨博士指出，目前以无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）为主要研发终点，但在等待成熟的PFS过程中，患者可能错失最佳治疗机会。开发新药面临困难，然而多发性骨髓瘤仍不可治愈，迫切需要有效且副作用更小的治疗方式。

接着，杨博士回顾了MRD在研发和注册方面的发展历程，提到国际多发性骨髓瘤基金会（IMF）和迈阿密大学的研究团队在推动MRD研究方面的重要角色。FDA在2020年发布了相关行业指导，提出了MRD作为研究终点的考虑。2024年4月的肿瘤药物顾问委员会（ODAC）会议，经过专家投票，全票通过MRD作为加速批准。FDA的统计分析结果显示，MRD阴性与患者PFS和OS的高度相关性，使其成为强有力的预后指标。在随后的讨论中，各方专家指出MRD的有效性还需进一步验证，并对其敏感度和具体检测方法提出了问题。

总结而言，当前MRD在多发性骨髓瘤的应用正在逐渐被认可，其在药物研发和临床实践中的地位仍需通过更多研究来强化，以确保MRD能够作为临床决策的重要依据。

杨帆博士

强生创新制药中国血液肿瘤疾病领域临床开发负责人

陆舜教授

上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

1.替代指标的接受性：

2.MRD检测的标准化问题：

傅卫军教授对此作出了详尽的回应。他强调，骨髓瘤治疗的背景非常重要，并回顾了80年代患者面临的治疗困境，当时仅有MP方案，生存期普遍较短。然而，随着新疗法的发展（如CD38单抗及RVD+达雷妥尤单抗+抑制剂），如今的中位无进展生存期（PFS）已超过80个月，显示出治疗水平的显著提升。尽管OS的改善尚不明显，但PFS的提升反映了新药物的潜在益处，为治疗背景提供了重要意义。

关于MRD的检测，傅教授指出，尽管在骨髓瘤领域的临床应用存在一些挑战，越来越多的医疗单位开始实施MRD检测，主流方法包括轻链限制性表达检测和新一代测序（NGS）技术，后者能够达到10的负六次方的检测精度。傅教授提到，虽存在关于负七、八次方检测的争论，但关键在于获取足够的细胞量，确保检测过程的规范性及样本量的可靠性。

在临床实践中，MRD检测主要针对已达完全缓解的患者，通常采用复合MRD标准以提高评估的准确性。由于多发性骨髓瘤介于白血病和实体瘤之间，单一检测可能无法全面反映患者病情，因此需要结合血清缓解、MRD阴性结果及PET-CT评估，以综合判断患者的预后。傅教授认为，这种综合评估方法在临床中具有重要价值，能够更有效地指导治疗决策。

针对MRD检测的标准化，傅教授确认确实存在问题。例如，样本取材时的差异，如第一管骨髓样本可能会影响后续检测的准确性，特别是在外周血稀释的情形下。此外，各检测单位在流式细胞术的操作上也存在差异（如不同颜色和管数配置），这对结果的可比性造成了影响。傅教授强调，国家层面需要建立更统一的标准，以提高操作的一致性，进一步优化对于复合终点的评估。

因此，在多发性骨髓瘤的治疗和MRD检测方面，尽管取得了一定进展，仍然需要规范化和标准化来提升检测的准确性和临床应用效果。

强生在进行多发性骨髓瘤的MRD检测时，也与外部供应商合作。她表示高度期待能在中国开发出与美国获批方法验证一致的检测方法。杨帆提到，强生在采用获批二代测序的方法同时，也致力于推动二代流式的方法验证。对于移植后维持治疗的适应症，部分患者基线MRD阴性，NGS方法可能无法识别基线克隆，而流式分子检测则能够监测治疗后的MRD水平。

苏欣莹博士提到相同流式细胞检测由于不同实验室使用的抗体克隆或分析差异可能导致MRD结果差异较大。多中心随机临床试验（MRCT）建议采用二代测序技术进行中心实验室检测。

针对中国如何建立基于二代测序的MRD检测方法，目前国内有很多公司已经能够进行血液肿瘤B细胞受体的二代测序，但各自的方法差异较大。目前FDA仅批准了一个基于二代测序的MRD检测方法，全球的数据仍需集中运送至美国实验室，FDA只承认在美国实验室生成的数据。这一严格规定反映了测序方法的复杂性。该方法主要检测的是IGH的VDJ重排及DG的重排，另加上常见的11号、14号和18号染色体易位所致的BCL1/IGH 和BCL2/IGH。

美国已积累了长期的数据，国内也需建立标准化的技术。理想情况下，如测序位点能够接近相似的标准，并且能达到至少10的负五次方或更佳的10的负六次方。尽管目前的测序技术并无问题，样本量的不足可能会限制测序的深度。足够的样本量才能支持更深度的测序，而达到10的负五次、负六次方的敏感度是目前能够实现的合理水平。

苏欣莹博士进一步表示有必要推动该技术的发展，以期与美国的方法进行对比。尽管实现这一目标面临诸多挑战，我们仍在为之努力。

陆舜教授强调，确定MRD阳性指标时，FDA的标准可能存在假阴性问题，特别是在移植后患者维持治疗时，假阴性率高的现象需要进行统计上的交互反应分析。他指出，最终交互分析应显示阳性患者接受有效治疗，而阴性患者却可能无效，甚至面对毒性风险。他提到对Biomarker的理解需要基于交互反应的分析。不能因为FDA的观点就完全认可其有效性，中国未来是否采用相关指标仍是不确定的，推进检测样本并不意味着CDE（药品审评中心）会基于现有结论批准该方法。最后，他提到美国在替代指标的研究上历经十年的meta分析，这一过程并非一成不变，强调真理需要不断探索和验证。

傅卫军教授认可陆舜的看法，并对FDA工作组报告逻辑表达疑惑。他指出，尽管存在假阴性风险，FDA却将MRD阴性率视为无进展生存期（PFS）的替代指标，而没有明确假阳性或假阴性率的数据。他认为，MRD阴性与总生存期（OS）的相关性比较复杂，且随患者年龄和疾病自然史的变化，OS的相关性可能较弱。

夏结来教授认为假阴性率和假阳性率问题应在检测方法使用之前得到妥善解决，以避免形成伪命题。他强调，提高检测方法灵敏度非常重要，并指出MRD作为替代终点的有效性需在标准得到改善基础上进行考量。他提到，尽管FDA在多发性骨髓瘤上认可MRD作为替代指标，但在其他肿瘤类型的应用仍需谨慎，特别是实体瘤的样本获取和统计学挑战可能会影响技术的应用。他强调，如果PFS与OS之间的相关性非常强，甚至相等，则MRD可以作为替代指标，但如果二者相距较远，问题便随之而来。

陈晓媛博士表示很多情况下，评审会要求对异常情况提供合理解释，指出在综合评估疗效与安全性时，仍需关注整体对患者的获益。她强调监管部门希望在较短时间内判断疗效，不仅仅是缺乏证据就拒绝，而是需综合考虑检测在临床试验设计及疾病管理中的需求。

狄佳宁博士认为推进相关研究和最终获批是两个不同的概念，并对中国与全球检测方法一致性的判断逻辑提出疑问并引发讨论，需明确“证明方法一致”与“未证明方法不一致”之间的逻辑区别与相关监管考虑。

苏欣莹博士阐述了两者在方法学、检测灵敏度及临床应用场景的不同之处，强调在实体肿瘤中MRD检测面临的挑战与发展潜力。她强调血液肿瘤和实体肿瘤的MRD检测在方法学上有显著差异。MRD的概念最初主要源于血液肿瘤，但随着循环肿瘤DNA（ctDNA）和二代测序技术的发展，越来越多研究认为实体肿瘤也可以进行MRD检测。尽管在二代测序方法上存在相似之处，但实体肿瘤的MRD检测通常涉及肿瘤相关基因的测定，且使用的样本类型也有所不同，实体肿瘤更倾向于使用肿瘤组织样本和ctDNA。她指出，由于不同公司采用不同的平台，MRD检测的灵敏度可能存在显著差异，通常可以达到10的负五或负六次方，这在实体肿瘤的检测中尤为明显。从应用场景来看，肿瘤MRD在临床研究中可作为分层因素，应用于预后和预测因素的研究，部分研究正在探索MRD是否可以作为用药指导，临床研究结果仍需期待验证。因此，实体肿瘤的MRD检测的应用前景值得期待。

陆舜教授总结：FDA批准的MRD作为多发性骨髓瘤的替代终点指标，是基于其数据分析结果。在中国我们要推动这一检测，其优势在于能够快速促进新药在患者中的应用与研发，这对中国来说至关重要。同时，需要结合中国的数据，探讨国外的MRD与中国是否存在显著差异。在未来在实体肿瘤的研究中，要提高检测敏感性并降低假阴性的发生率，依然是我们需要重点考虑的重要方向。

尽管存在诸多疑问与讨论，整体一致的观点是，在多发性骨髓瘤的治疗和MRD检测方面，尽管取得了一定进展，仍然需要规范化和标准化来提升检测的准确性和临床应用效果。MRD的相关证据正在逐渐积累，未来推动其作为有效评估指标的可能性值得期待，但必须确保数据的规范性和适用性。

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