DIA 2024肿瘤研发创新年度热点盘点讨论丨案例解析4：肿瘤药的剂量优化与安全性-ADC为例

王瑞华首先分享了ODAC Mylotarg审评案例，讨论了ADC研发中剂量优化策略，包括获益风险的考量。

她特别强调了在审评过程中与监管机构及时充分沟通的重要性。

在探讨ADC的毒性时，王瑞华提到，ADC通常采取持续给药方式，直至患者疾病进展或毒性不能耐受。她强调，仅根据第一个周期（通常定义的DLT观察期）的用药是无法全面定义其毒性的。ADC的毒性差异除了考虑患者个体差异之外，还需要考虑抗体和毒素的毒性谱，以及连接子的稳定性。剂量优化策略可以考虑根据体重调整剂量，以及考虑长期用药的慢性和累积毒性作用。此外，给药频次的改变也可能降低不良事件（AE）发生，这与ADC较窄的治疗窗有关。

以一波三折的Mylotarg为例，2000年第一款上市的ADC，2010年因为确证性试验失败且观察到肝脏毒性而主动退市，但2017年又根据获得的临床试验数据递交申请上市最终成功。在ODAC讨论中，详细分析了其在后续注册临床试验中的剂量调整策略、生物学机制以及包括个体患者荟萃分析的临床数据分析，监管机构证实并支持了申办方的分析和结论，Mylotarg最终在ODAC讨论中得到了支持并获批上。

胡夕春教授强调了药物游离浓度的重要性，并指出并非所有情况下都需要极高稳定性。他还提到第二代ADC可能的再循环问题，并分享了不同剂量组的毒性和疗效临床经验，强调了在药物研发中平衡近期和远期毒性的重要性。胡教授指出，中国在ADC药物研发方面取得了显著成果，如788和A106药物的中美澳同步研发，尤其在国外研发停滞时，中国团队坚持并完成了一期到三期的临床试验。在整个过程中，团队延长观察期至90天，以捕捉后期发生的毒性，这一做法在美国较为罕见。胡教授特别提到复旦肿瘤团队凭借独特逻辑和细致分工，成功推进了多个ADC药物的研发，并在国际会议上进行了报告。胡教授强调，ADC药物研发需要临床医生密切观察，找到负责任的主要研究者（PI）至关重要。同时，中国医生现在开始向全球分享药物研发经验和毒性注意事项，如比洛替尼的海外推广。此外，A166药物的中美同步研发也体现了中国团队的实力。

李敏博士提出，过于稳定的ADC可能带来额外毒性，并讨论了游离毒性对疗效的贡献，强调了剂量选择的复杂性，特别是对不同患者人群的考量，例如肝转移或肾功能受损对药物代谢的影响。

夏琳博士指出，延长DLT观察期有助于判断耐受剂量，但也需考虑研发效率，不能无限制延长研发时间，并建议根据前期剂量的晚发毒性提示灵活调整DLT。

王亚宁博士强调了剂量选择的新趋势，即从传统的最大耐受剂量（MTD）转向基于疗效的剂量选择，并强调了在剂量优化中使用随机对照试验的重要性。他指出，传统药物研发过于依赖化疗模式，注重短期急性毒性评估（如MTD、21天DLT），而忽视疗效饱和导致的不必要的过高剂量。随着医疗手段增多和患者生存期延长，这一模式正在改变。王亚宁博士强调，药物研发应更关注患者生活质量，不仅关注高级别不良事件（AE），也应重视低级别AE对患者的影响。在剂量优化方面，癌症领域相较于其他疾病领域起点较低，申办方习惯采用单一剂量进行二期试验并直接上市。但现在，这种做法已不再适用。王亚宁提到，FDA在推动更细致的剂量探索，期望看到疗效略低于最佳剂量的数据即可，以避免不必要的患者暴露于过低剂量。同时，癌症领域的剂量优化所需样本量依赖于ORR的大小，准确估计50%ORR需要的样本量肯定低于对5%、10%ORR估计所需要的样本量。王亚宁博士还强调，一期试验中顺序入组和剂量递增的差异可能导致错误的量效关系。他表示，疗效不仅与剂量相关，还与患者基线特征变化有关，顺序入组而被分配在不同剂量组的患者有可能基线特征不平衡而对量效关系的估算带来挑战，需要用正确的定量方法以避免得出错误的量效关系而选择了错误的剂量。因此FDA强调用随机试验对剂量进行优化。同时，样本量小时随机也可能不平衡。FDA不愿接受仅基于一期爬坡的结果，因为一期样本量偏小，同时又有顺序入组造成的各组间患者基线不平衡带来的混杂因素影响。

胡夕春教授强调，作为临床医生，需关注ADC药物在临床一线的数据。他指出，ADC药物本质上仍属化疗，其不良反应如恶心呕吐、中性粒细胞和血小板减少等有一定时间规律。药物研发中设置两个剂量是为了平衡疗效与远期毒性，确保所选剂量既有效又安全。教授提醒，在二期试验时应充分考虑急性毒性，以确定合适剂量，避免三期试验时更换剂量。他明确了二期和三期试验的重要性，强调前期剂量探索的准确性对后续试验的至关重要。

王亚宁博士指出，不同瘤种需要分别优化剂量，并通过BMS的O药剂量探索试验为例，说明了从高剂量开始逐渐降低，直至找到最低有效剂量的过程。王亚宁博士提到，FDA并不要求每个瘤种都找到最低有效剂量，但企业应在自身能力范围内多做一些，以给FDA留下好印象。同时他特别强调，中国企业应避免给FDA留下试图偷工减料的印象，否则可能会面临更严格的审查。此外，王亚宁还就药物剂量与长期疗效的关系分享了观点，认为一开始找到合适的剂量（最低的可以达到几乎最大疗效的剂量）对长期疗效更有益。

李敏博士进一步阐述了不同癌种上进行剂量探索的重要性。她指出，癌种患者的特点和耐受性差异会影响剂量考量但不一定所有癌种都需要进行剂量探索。李敏强调了随机性的重要性，并指出有时候即使进行了剂量探索优化，也可能无法观察到量效关系，有时可能因为当前的认知水平有限，存在潜在混杂因素的影响。她还提到，两个剂量有时不足以进行充分的剂量优化，可能需要进行更多的剂量探索。李敏建议，在理想情况下，样本量一般在20到40例之间。

夏琳博士主要就ADC药物在二期临床试验中的剂量优化问题进行了分享。她提到，ADC药物的早期毒性可能不完全反映出来，因此二期临床试验的疗效评价标准选择变得尤为重要。夏琳博士表达了对二期临床试验中是以ORR还是PFS为重点的困惑，并指出这关系到是否能准确找到三期的最优剂量。她强调了量效关系和疗效终点在确定最佳剂量中的重要性，并担忧选择的剂量可能不是最优的，从而影响患者的长期临床获益。

胡夕春教授强调了转化性研究在药物研发中的重要性，特别是要同时关注疗效和患者的不良反应。他认为，现在的转化性研究大多只与ORR有关，但真正重要的是患者的生存情况和用药后的生活质量。胡夕春教授提出，在选择药物剂量时，需要平衡近期毒性和远期毒性，以找到最佳剂量。此外，他还鼓励国内企业借鉴国外经验，并提醒在研发过程中要及时止损，避免在不可行的项目上浪费资源。

黄薇博士从企业界的角度出发，强调了合理选择药物剂量对企业后续开发的重要性。一方面是满足国内外监管进一步明确的需求，另一方面也是企业内部决策的重要依据。她提到，一些企业因剂量选择不当而导致三期临床试验无法按计划推进，从而错过有限的窗口期失去了上市机会。黄薇博士认为，由于现阶段临床实践的变化日新月异，随机化和基线均衡可以提高试验中剂量选择数据的可信度，对后续开发具有更大的指导性。她还讨论了不同瘤种（如：侵袭性强还是相对惰性）和不同治疗阶段（如：辅助还是末线）对起始剂量选择的都存在很大影响，如在晚期复发转移的高侵袭性瘤肿中可能需要重拳出击，而无瘤生存的状态下则应选择较低的可长期维持使用的剂量。黄薇建议，有时候欲速则不达，药物研发一定要很好的兼顾速度和数据质量/可信度。

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